بالتوضعات الذرية أو الجزيئية مما يؤدي إلى

Transcript

1 المحاضرة اللول تعدد الشكال البللورية للملواد الصلبة Polymorphisms تعدد الشكل البلوري polymorphism يمكن للمادة الدوائية أن توجد بأكثر من شكل بلوري نسمي هذه الظاهرة بتعدد الشكل البلوري.polymorphism إن هذه األشكال يكون لها نفس البنية الداخلية وتختلف بالتوضعات الذرية أو الجزيئية مما يؤدي إلى اختالف الصفات الفيزيائية والكيميائية ويتبع لهذا أيضا اختالف في الخواص الدوائية والسبب في تعدد الشكل البلوري أن العديد من المواد الدوائية تتبلور في عدة أشكال حسب شروط البلورة )درجة الح اررة والمحل المستعمل وسرعة التبلور(. يمكن أن تتحول المادة ال Polymorphic من شكل بلوري إلى شكل بلوري آخر وذلك حسب درجة الح اررة أو المحل فإذا كان التحول قابال للعودة نطلق عليه enantiotropic أما إذا كان التحول غير قابل للعودة نطلق عليه.monotropic أمثلة على مواد لها أكثر من شكل بلوري :polymorphism المادة Cimetidine Caffeine Acetaminophen Chloramphenicol Phenobarbital sodium عدد الشكال البللورية حيث تختلف األشكال البلورية عن بعضها البعض بدرجة االنصهار وبمرور أشعة X واالنحاللية والتوزع والخواص الميكانيكية )االنسيابية القابلية لالنضغاط القساوة( والتوافر الحيوي وبالتالي الفعالية الدوائية. قد يؤدي تحول المادة من شكل بلوري إلى آخر إلى عدة مشاكل: 1

2 مشاكل أثناء التصنيع الدوائي: قد تتحول البلو ارت من شكل آلخر خالل فترة حفظ الشكل الصيدالني فمثال في المعلقات.1 الصيدالنية قد تعاني البلو ارت نتيجة لهذا التحول من زيادة في أبعادها مما يؤدي إلى ترسبها وتجمعها. الب ارسيتامول: يوجد بشكلين: أحادي الميل: هو الشكل األكثر ثباتا والمستخدم في الصناعة الدوائية ألن تشكله أسهل ولكن له سيئة حيث تكون قدرته على االرتباط قليلة )غير مناسب لتشكيل المضغوطات( لذلك نضيف له مواد اربطة. المعيني: هو الشكل األقل ثباتا واألفضل لتشكيل المضغوطات بسب عدم حاجته للعوامل ال اربطة إال أن الحصول عليه صعب لذلك اليستخدم في الصناعة. إذا وضعنا الب ارسيتامول في الكحول البنزيلي وتركناه حوالي دقيقة يتحول 33 من شكل إلى آخر تحوال غير قابال للعودة لذلك يجب االنتباه إلى اختيار الشكل البلوري المناسب والمحافظة على شروط التصنيع بشكل جيد )درجة الح اررة المحل(. زبدة الكاكاو: من المواد المستخدمة في الصناعات الصيدالنية وهي ليست مادة دوائية إنما تستخدم كسواغ حيث تعتبر قوام أساسي لصناعة الم ارهم والتحاميل وهي موجودة بأربعة أشكال بلورية ويكون الشكل هو األفضل واألكثر ثباتا ألنه ينصهر بدرجة ح اررة 33 م )درجة ح اررة β الجسم( وهو من النوع.monotropic عندما نصنع التحاميل نصهر زبدة الكاكاو في درجة الح اررة 43 م ونضيف لها المادة الدوائية ثم نصبها في قوالب ونبردها فنحصل على الشكل األكثر ثباتا أما إذا سخنت زبدة الكاكاو إلى درجة ح اررة تفوق 43 م تحولت إلى الشكل األقل ثباتا )درجة انصهاره 22 م أي أن التحاميل ستذوب في درجة ح اررة الغرفة( لذلك أثناء التصنيع يجب إلى التسخين البطيء لتجنب حصول هذا التحول. كما نالحظ أحيانا عند استخدام بعض الكريمات وجود بعض الحبيبات فيها نتيجة تحول البلو ارت من شكل إلى آخر يكون غير منحل في السواغ. 2. االختالف في التوافر الحيوي: الكلو ارمفينيكول مضاد حيوي يستخدم في معالجة االلتهابات األذنية والعينية وقد كان يستخدم في معالجة الحمى التيفية يوجد بشكلين لكن الشكل B هو الشكل المستخدم ألنه ذو توافر حيوي أكثر من الشكل A كما يبدو في الشكل: 2

3 3 A يبدو واضحا من خالل التمثيل البياني السابق أن الشكل B أكثر تواف ار من الشكل بحوالي م ارت. وذلك ألن االختالف بين األشكال البلورة ي ارفقه اختالف بالصفات الفيزيائية )االنحاللية ودرجة االنصهار( وبالتالي اختالف بالتوافر الحيوي والشكل الذي يعطي تواف ار حيويا أكبر هو الذي يستخدم في صناعة الدواء. الجسام الصلبة عديمة الشكل amorphous تفتقد األجسام الصلبة عديمة الشكل إلى البنية المرتبة المنظمة الموجودة في األجسام الصلبة البلورية وبالتالي تكون الروابط فيها أضعف من الروابط في األجسام البلورية أي أن انحالليتها أكبر كما أنها تمتلك درجات انصهار أقل حيث أن درجة انصهارها ال تكون محددة تماما وانما تملك مجال يمتد على عدة درجات ح اررة على عكس األجسام البلورية التي تملك درجة انصهار محددة. تدعى األجسام الصلبة عديمة الشكل بالسوائل المبردة جدا super cold liquid وذلك ألن السوائل عندما نبردها جدا تتجمد بشكل عشوائي وبطريقة غير منظمة مع احتفاظها بخاصية السيالن التي تتمتع بها األجسام الصلبة عديمة الشكل. هناك الكثير من المواد الدوائية توجد بشكلين بلوري وعديمة الشكل فتسمى عندها أيضا متعددة الشكل Polymorphic ونميز عدة حاالت: أحد الشكلين فعال فقط: مثل النوفوبيوسين novobiocin وهو صاد حيوي فعال جدا بالشكل غير البلوري بينما ال يمكن استخدام الشكل البلوري منه ألنه عديم الفعالية. الشكالن فعاالن إال أن أحدهما أسرع تأثي ار من اآلخر: مثل األنسولين فيوجد منه شكلين األنسولين المديد وهو محضر من الشكل البلوري ويتمتع بانحالل بطيء وتأثير طويل األمد 3

4 ويعطى لمرضى السكري من النمط المعتمد على األنسولين واألنسولين المباشر وهو محضر من الشكل غير البلوري ويتمتع بانحالل سريع وتأثير فوري ويعطى لمرضى السكري في حال االرتفاع المفاجىء لسكر الدم. Crystal hydtares and crystal solvates أحيانا أثناء التبلور تحتجز البلو ارت داخلها جزءا من سائل التبلور فإذا كان السائل المحتجز هو الماء نسمي البلو ارت.crystal hydrates أماإذا لم تحتجز البلو ارت داخلها شيئا من ماء التبلور تسمى.crystal anhydrates واذا لم يكن سائل التبلور هو الماء نسمي البلو ارت التي تحتجز جزءا من السائل داخلها crystal.crystal nonsolvates أما إذا لم تحتجز داخلها شيئا من سائل التبلور تسمى solvates تختلف البلو ارت التي تحوي سائل بلوري crystal solvate عن بقية البلو ارت بالخواص الفيزيائية )االنحاللية والنصهار( وبالتالي بالتوافر الحيوي. قد يلعب المحل الموجود داخل البلورة دو ار كبي ار في تماسكها إما من خالل تشكيل روابط هيدروجينية مع البلورة أو من خالل كونه جزءا من الشبكة التي تقوم بتشكيل الروابط الهيدروجينية فإذا خسرته البلورة )بالتسخين أو بالغليان مثال ( فإنها ستتخرب وتعود للتشكل بشكل آخر وكأننا أمام حالة تعدد شكل بلوري تسمى.polymorphic solvate أما عندما ال يساهم المحل في تماسك البلورة )بل يقتصر دوره على تشكيل فجوات( فإن خسارة البلورة له ال تسبب لها أكثر من الجفاف وال تتحول البلورة إلى شكل آخر وتسمى هذه الحالة تعدد شكل بلوري كاذب.pseudo-polymorphism solvate سؤال: إذا أجرينا للسبي ارنوالكتون عملية تبلور في الميتانول فإنه سيتبلور محتج از داخل بلو ارته جزءا من المحل فنحصل على ما يعرف cystal solvates وعند التسخين للتخلص من محل التبلور تتحول هذه البلو ارت إلى شكل جديد فماذا نسمي هذه الحالة تسمى polymorphism solvate وذلك ألن خسارة البلورة لجزيئات المحل أدت إلى التحول إلى شكل بلوري جديد وهذا يدل على أن المحل قد ساهم في تماسك البلورة إما من خالل تشكيل روابط هيدروجينية مع البلورة أو من خالل كونه جزءا من الشبكة التي تقوم بتشكيل الروابط الهيدروجينية. 4

5 المحاليل Solutions الم ارحل المحددة لسرعة امتصاص الدلواء بشكل عام تتضمن م ارحل امتصاص الدواء من الشكل الصيدالني صلب سريع التحرر: مضغوطات كبسوالت: تفتت 1 الشكل الصيدالني وتحرر الدواء انحالل 2 الدواء في الوسط المائي المحيط االمتصاص )العبور( عبر األغشية الخلوية إلى الدو ارن الدموي الجهازي 3 المرحلة المحددة لسرعة االمتصاص: هي المرحلة األبطأ في سلسلة العمليات السابقة بشكل عام : )باستثناء األشكال مضبوطة التحرر(: تفكك الشكل الصيدالني أسرع من االنحالل واالمتصاص األدوية قليلة االنحالل بالماء: يكون االنحالل هو المرحلة المحددة لسرعة االمتصاص األدوية عالية االنحال بالماء: يكون عبور األغشية الخلوية هو المرحلة المحددة االمتصاص لسرعة 5

6 الذلوبان )االنحالل( هو عدد الغ ارمات أو الموالت من المادة المنحلة في 133 غ ارم من الماء. تعبر عالقة نويز-ويتني noyes-whitney عن سرعة انحالل المادة الصلبة: حيث أن d w d/ t هي سرعة االنحالل )كمية المادة الصلبة المنتقلة إلى المحل( C s تركيز اإلشباع للمادة الصلبة في المحل المستعمل C هو تركيز المادة المستعمل A هو السطح النوعي للمواد الصلبة التي تكون على تماس مع المحل هي سماكة طبقة االنتشار D هو عامل االنتشار diffusion coefficient للمادة المنحلة. يمكن من خالل العالقة السابقة التنبؤ بمايلي: تنخفض سرعة االنحالل بانخفاض عامل االنتشار D أي بزيادة اللزوجة. تزداد سرعة االنحالل بتناقص أبعاد المادة الصلبة )زيادة النعومة( بسبب زيادة السطح النوعي A. تزداد سرعة االنحالل بالخض )إما داخل الجهاز الهضمي أو في الوعاء( نتيجة انخفاض سماكة طبقة االنتشار. تزداد سرعة االنحالل بانخفاض تركيز المادة المنحلة إما من خالل زيادة حجم السائل المستعمل أو تناقص كمية المادة الصلبة. تتغير سرعة االنحالل من خالل التأثير في التركيز اإلشباعي للوسط من خالل التحكم بدرجة الحموضة. العلوامل المؤثرة عل تحرر لوانحالل الدلواء من الشكل الصيدالني الصلب 1 )عوامل متعلقة بالدواء( الخواص الفيزيائية الكيميائية للمادة الفعالة 2 )عوامل متعلقة بالشكل الصيدالني( طبيعة السواغات المستعملة 3 طريقة التحضير الخلواص الفيزيائية الكيميائية للدلواء - االنحاللية وال ph - الثباتية وال ph - أبعاد أج ازء الدواء 6

7 - ظاهرة تعدد الشكل االنحاللية لو ال ph الثباتية لو ال ph Stability-pH profile ph هو تحديد قيم ثابت سرعة تخرب الدواء مقابل قيم ph مختلفة المخطط ثباتية يسمح بمعرفة فيما إذا كان الدواء يتفكك في وسط حمضي أو قلوي وبالتالي التنبؤ وتجنب تفككه خالل التخزين أو خالل مروره في األنبوب الهضمي مثال: االريترومايسين )صاد حيوي(: لديه مخطط ثبات معتمد على ال ph: يتخرب الدواء بسرعة في الوسط الحمضي بينما يكون ثابتا نسبيا في الوسط المعتدل والقلوي وبالتالي يمكن: تحضير االريترومايسين بشكل مضغوطات ملبسة معويا لحمايتها من التخرب بحموضة المعدة أبعاد الج ازء Particles size تصغير أبعاد األج ازء يؤدي إلى زيادة كبيرة بمساحة سطح الدواء بما أن االنحالل يحدث على سطح األج ازء المنحلة وبالتالي كلما ازد السطح كانت سرعة االنحالل أكبر تعتبر د ارسات أبعاد الجزيئات وتوزعها هامة خاصة بالنسبة لألدوية ذات االنحاللية الضعيفة في الماء مثال: غريزوفولفين Griseofulvin مضاد فطري nitrofurantoin صاد حيوي بالنسبة لألدوية الضعيفة االنحالل بالماء يمكن: - إضافة عامل مفكك لضمان التفكك السريع للمضغوطة و تحرر األج ازء - إضافة عامل فعال سطحيا يمكن أن يزيد الترطيب وبالتالي انحاللية هذه األدوية 7

8 علوامل الصياغة المؤثرة عل انحالل الدلواء 8

9 الطرق المستعملة لزيادة انحالل المركبات ضعيفة االنحالل تعاني العديد من المركبات الدوائية من انخفاض توافرها الحيوي بسبب قلة انحاللها في األوساط المائية. يمكن االستعانة بالعديد من الطرق من أجل تحسين انحاللية هذه المركبات منها: التحكم بدرجة حموضة الوسط من خالل استعمال حموض قوية أو أسس قوية أو استعمال المحاليل الموقية.Buffers استعمال المحالت المساعدة على االنحالل.cosolvents استعمال العوامل الفعالة على السطح.surfactants تشكيل المعقدات.complexation التحكم في حالة المواد الصلبة.solid state manipulation التحكم بدرجة حملوضة اللوسط إن أغلب المركبات الدوائية هي حموض عضوية ضعيفة أو أسس عضوية ضعيفة. عندما تحضر هذه المركبات بشكل صيدالني أو تدخل إلى العضوية الحية فإن جزءا منها يتفكك إلى شوارد يكون أكثر انحالال في األوساط المائية وتتلعق درجة حموضة الوسط في هذه الحالة بدرجة تفكك هذه المركبات الدوائية. األسس الضعيفة: مثل األمينات. الحموض الضعيفة: مثل الحموض الكربوكسيلية واإلميدات والسلفوناميدات والفنوالت والثيوالت واإلنوالت. يمكن من خالل ضبط درجة حموضة الوسط باستعمال حموض قوية أو أسس قوية زيادة عدد الشوارد المتشكلة وبالتالي تحسين االنحاللية.حيث يمكن من خالل إضافة الحمض القوي أو األساس القوي إلى الوسط توجيه التفاعل نحو تشكل عدد أكبر من الشوارد. بالنسبة للمركبات الدوائية التي تعتبر أسس ضعيفة تستعمل الحموض القوية من أجل توجيه التفاعل نحو التشرد الكامل لألساس الضعيف في الوسط المائي. وبالعكس تستعمل األسس القوية من أجل جعل تشرد الحموض الضعيفة كامال في محاليلها المائية. تكمن الفكرة من استعمال المحاليل الموقية لتحسين انحالل المركبات الدوائية قليلة االنحالل من خالل الحفاظ على درجة الحموضة المثلى لتشرد هذه المركبات الدوائية. من بين بعض المركبات الدوائية التي يتم تحضيرها باستعمال محاليل موقية نذكر سلفات األميكاسين التي تحضر باستعمال وقاء ست ارت درجة حموضته بين والميدازوالم هيدروكلوريد باستعمال وقاء درجة 9

10 2-2 حموضته 3. بشكل عام فإن أغلب المركبات الدوائية التي تتشرد بدرجة حموضة بين تحضر باستعمال محاليل موقية. تطبيق دوائي: هل يمكن استعمال البسودوافدرين عند األم المرضع أي هل يمكن للدواء أن يعبر من البالزما إلى حليب األم إذا علمت أن البسودوافدرين مركب قلوي ودرجة حموضة البالزما 3.4 بينما درجة حموضة حليب األم 3.3. بما أن حليب األم أقل درجة حموضة من البالزما أي أن الكمية المتشردة من الدواء في حليب األم أكبر من الكمية المتشردة في البالزما وبالتالي انحالله في حليب األم أكبر أي أن الدواء ينتقل إلى حليب األم وال يجوز استعمال هذا الدواء عند المرضعات. استعمال المحالت المساعدة عل االنحالل cosolvents إن أحد أهم الطرق المستعملة لزيادة االنحالل تكمن في استعمال مزيج من الماء مع محالت عضوية قابلة لالمت ازج مع الماء. يعتمد المبدأ على أن ضعف انحالل المادة الدوائية في الماء يعود إلى االختالف الكبير في القطبية بين المركب الدوائي والماء وبالتالي فإن إضافة محل آخر للماء يخفض من قطبيته ويقلص الفارق في القطبية بين المحل والمادة الدوائية يساهم في زيادة االنحالل. يستعمل لهذا الغرض مزيج الماء )ثابت العزل الكهربائي= 32 ( مع اإليتانول)ثابت العزل الكهربائي= 24 ( أو بروبلين الغليكول )ثابت العزل الكهربائي= 32 ( أو الغليسيرين )ثابت العزل الكهربائي= 42 (. فمثال يحضر الكلور ديازيبوكسيد باستعمال البروبلين غليكول %23 %43 الديازيبام باستعمال %43 بروبلين %13 إيتانول مع غليكول والديجوكسين باستعمال %13 إيتانول مع بروبلين غليكول. استعمال العلوامل الفعالة عل السطح surfactants إن العوامل الفعالة على السطح هي مركبات تحوي جزءا قطبيا محبا للماء وآخ ار غير قطبيا كاره للماء. 11

11 تعمل هذه المركبات على تشكيل المسيالت. حيث تتبعثر المواد الصلبة غير القطبية ضمن هذه المسيالت المتشكلة ويزداد انحاللها. بشكل عام يجب استعمال المواد الفعالة على السطح بت اركيز كبيرة فوق التركيز الحدي لتشكل المسيالت CMC من أجل تحسين االنحالل بشكل جيد وملموس. كما أن تمديد الحلول سوف يؤدي إلى ترسب المواد المنحلة نظ ار النخفاض تركيز العوامل الفعالة على السطح نتيجة التمديد إلى مادون التركيز الحدي لتشكل المسيالت. بشكل عام ال تستعمل هذه الطريقة لتحضير األشكال الصيدالنية التي تستعمل عن طريق الفم ألن الت اركيز الالزم استعمالها من المواد الفعالة على السطح لتحسين االنحالل كبيرة وتت ارفق مع العديد من التأثي ارت الجانبية. تشكيل المعقدات complexation يمكن من خالل تشكيل معقد بين جزيئات المادة الدوائية ومادة أخرى زيادة انحاللية المادة الدوائية قليلة االنحاللية. يتم ذلك بآليتين مختلفتين: تعتمد اآللية األولى على تشكيل معقدات مت ارصة stacking complex بين المادة الدوائية والمادة الثانية المشكلة للمعقد بحيث ترتبط هذه المادة مع المجموعات غير القطبية في المادة الدوائية ويمنعها من التماس مع الماء. تسمى هذه الطريقة في بعض األحيان طريقة اشتقاق المركبات الدوائية drug derivatization حيث يمكن لإلنزيمات أو إف ار ازت الجسم األخرى أن تحطم هذا االرتباط من أجل تحرير المادة الدوائية. تتميز هذه الطريقة بأنها ال تستعمل فقط من أجل تحسين انحالل المركب الدوائي بل تستعمل أيضا من أجل اإلقالل من انحالل بعض المركبات وبالتالي إطالة تأثيرها الدوائي كما تستعمل مع المركبات الدوائية التي تتميز بطعمها المر حيث يتأخر انحالل المركب الدوائي إلى ما بعد مروره من الفم كذلك يمكن االستفادة من هذه الطريقة لتقليل كمية المادة الدوائية الحساسة في المحلول وبالتالي إطالة فترة ثبات المستحضر الصيدالني. 11

12 من أهم المجموعات التي يمكن اشتقاقها نذكر المجموعات الهيدروكسيلية المجموعات الكربوكسيلية الحموض األمينية األولية والثانوية. تسمى هذه المركبات بطالئع األدوية prodrug ألنها بشكلها المعقد غير فعالة دوائيا والبد من تحطيم هذا المعقد لتحرير المركب الدوائي الفعال حيويا. تعتمد اآللية الثانية على تشكيل معقدات تضمين inclusion complex بحيث تتوضع المادة الدوائية داخل تجويف المادة المشكلة للمعقد. يجب أن تتميز المواد المستعملة لتشكيل المعقدات باحتوائها على بنية داخلية كارهة للماء وبنية خارجية محبة للماء ومن بين أهم المواد المستعملة لتشكيل المعقدات نذكر السيكلودكسترين.cyclodextrines يعتبر السيكلودكسترين متماثر للغلوكوز الذي يتميز بانحالله الجيد في الماء كما يحوي تجويف كبير قادر على احتجاز المركبات غير القطبية. يتواجد β السيكلودكسترين بثالث أشكال هي: α و و. يستعمل السيكلودكسترين بشكل كبير لزيادة انحالل المركبات الستيروئيدية. التحكم في حالة الملواد الصلبة يسمح تخفيض قوى التجاذب بين جزيئات المواد الصلبة بتحسين انحاللها ويمكن أن يتم ذلك من خالل تحضير أجسام صلبة ذات درجات انصهار منخفضة مما يؤدي إلى تحسين انحالليتها وتوافرها الحيوي. بشكل عام تتميز األشكال الصلبة األقل ترتيبا بانخفاض درجات انصهارها مثل المواد الصلبة عديمة الشكل. كما يسمح تحضير م ازئج eutectic mixtures بخفض درجة انصهار المواد الصلبة مما يزيد من انحاللها. 12

13 هناك العديد من الطرق التي يمكن اتباعها لتحضير مواد صلبة عديمة الشكل تعتمد على أحد مبدأين هما الترسيب co-precipitation أو التبخير.co-evaporation الترسيب: يمكن الحصول على مواد صلبة عديمة الشكل من خالل التحكم في الزمن بحيث ال يتم ترك الوقت الكافي للجزيئة حتى تنتظم يشمل ذلك إج ارء الترسيب السريع للمادة الصلبة من المحل من خالل التبريد السريع. التبخير: مثل استعمال التجفيد lyophilization لتحضير المواد الصلبة حيث يتم خالل هذه العملية إج ارء تجميد سريع للعينة السائلة الحاوية على المادة الصلبة المنحلة ومن ثم يتم تعريضها للتخلية vacuum مما يسمح بتبخير الماء في درجات ح اررة منخفضة. تتميز المواد الصلبة المتشكلة بأنها عديمة الشكل amorphous وذات مسامات عالية وسطح نوعي مرتفع. 13